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Cell发现癌变的“推手”的产物

核心提示:美国德州大学MD安德森癌症中心的研究人员近日发现一个在癌症形成和糖代谢中起重要作用的因子Skp2。相关研究论文发布在5月25日的《细胞》(Cell)杂志上。

【中国生物产业网(http://www.cnbioindustry.cn)】5月28日讯

美国德州大学MD安德森癌症中心的研究人员近日发现一个在癌症形成和糖代谢中起重要作用的因子Skp2。相关研究论文发布在5月25日的《细胞》(Cell)杂志上。

领导这一研究的是德州大学MD安德森癌症中心的华裔科学家Hui-Kuan Lin博士,他早年毕业于台湾大学,主要从事肿瘤研究,曾在癌蛋白研究方面获得了许多重要的成果。

Skp2是Fbox蛋白家族成员之一,也是泛素蛋白连接酶E3的一种。过去的研究表明Skp2的主要功能是结合并用泛素(ubiquitin)分子标记其他蛋白介导蛋白质降解。在新文章中,研究人员发现Skp2激活了Akt激酶。在乳腺癌中一连串的分子事件促进了赫赛汀(Herceptin)耐药并激活了葡萄糖代谢(糖酵解)。

“我们发现了Skp2 E3连接酶的一个新功能,其在癌症形成和糖酵解信号通路中发挥了至关重要的作用,”MD安德森癌症中心分子和细胞肿瘤学系副教授Hui-Kuan Lin说。

Lin说:“这对于了解和解决乳腺癌的赫赛汀耐药具有潜在的重要意义。其在糖代谢中的效应对于包括前列腺癌在内的其他实体瘤也具有重要影响,因为这些肿瘤极其地依赖糖酵解。”

该研究小组还发现Skp2过表达与乳腺癌患者的不良预后以及癌症扩散相关。Lin和同事们正在研究有可能被开发用于治疗的潜在Skp2抑制剂。关于Akt激活的基本发现:Akt激酶可将生长因子的信号从细胞外传递至细胞内。它调控了细胞的增殖和存活、代谢和肿瘤形成。为了完成任务,无论是正常或是致癌信号都要求Akt必须从胞质溶胶中移动到质膜上。Lin和同事在过去的研究中证实在此过程中,Akt发生了泛素化——将泛素分子附着到K63连接多聚泛素链上。

早期发现Akt与胰岛素样生长因子受体(IGF-1)和一种不同的E3连接酶相关。“新研究发现表皮生长因子受体也能够泛素化Akt,且它们是通过Skp2 E3连接酶发挥作用的,这是一个相当意外的发现,”Lin说。Lin认为发现了两条泛素化作用的途径意味着有可能还有更多。

调控癌症的能量发动机:肿瘤细胞的发展主要依赖于葡萄糖加工生成能量,促进其生长和兴盛。它们提高葡萄糖摄取和糖酵解,这一过程不需要氧且在细胞胞质溶胶中发生。非癌细胞的细胞则更多地依赖于细胞线粒体中的脂肪酸和其他营养物质的需氧代谢。这种差异被称之为Warburg效应。

在一系列的实验中,研究人员阻断了Skp2的表达由此发现:乳腺癌细胞系中的葡萄糖摄取和糖酵解受到了抑制;在HER2表达乳腺癌小鼠模型中肿瘤体积变小和糖摄取减少;葡萄糖转运体Glut1表达急剧下降。当用表皮生长因子信号诱导时,Skp2细胞生成了更多的Glut1。Akt可激活Glut1。在遗传工程操作形成乳腺癌并发生转移的小鼠中Akt激活、Glut1表达和肿瘤生长下降,生存期延长。

不良预后,赫赛汀耐药:研究小组分析了213例接受改良性根治性乳房切除术(Modified Radical Mastectomy)但未接受化疗或放疗的乳腺癌。其中,80个是HER2阳性。在这些肿瘤中Skp2表达与如下相关:例如癌症分期、原发性肿瘤状况和淋巴结转移等不良预后因素;促进激活了Akt。预后因素多变量分析结果揭示Skp2过表达是一个影响HER2阳性乳腺癌患者无转移生存的重要因素。在HER2阴性患者中Skp2表达无预后作用。

HER2阳性乳腺癌患者可以形成赫赛汀治疗耐受,研究人员指出一些在治疗初始就遇到了这一问题。敲除Skp2和使癌细胞对赫赛汀更加敏感,抑制癌症增殖。在另一个小鼠模型中,赫赛汀抑制了肿瘤生长却没有缩小肿瘤。结合Skp2抑制,在22天内赫赛汀治疗使得肿瘤几乎接近消失。当科学家们在Skp2沉默的癌细胞中过表达Akt时,这种敏感性被阻断。

总而言之,研究小组的结果表明阻断Skp2有可能抑制了糖酵解,靶向糖酵解有可能是癌症治疗的一种重要方法。

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编辑:sunny

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