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可折叠结构序列的蛋白

核心提示:蛋白质是一个巨大的分子成果:氨基酸链自发地折叠成一种精确的构象,一次又一次,通过进化优化它们的特异功能。然而鉴于所有氨基酸链有可能有指数数量的弯曲,描述一段将折叠为一种可预测结构的序列是一个艰巨的任务。

  【中国生物产业网www.cnbioindustry.cn】2012年11月9日讯  蛋白质是一个巨大的分子成果:氨基酸链自发地折叠成一种精确的构象,一次又一次,通过进化优化它们的特异功能。然而鉴于所有氨基酸链有可能有指数数量的弯曲,描述一段将折叠为一种可预测结构的序列是一个艰巨的任务。

  现在研究人员报告称他们可以做到了。通过遵循发表在《自然》(Nature)杂志上的一篇论文中描述的一套规则,来自华盛顿大学的David Baker实验室小组从头设计了五种蛋白,这些蛋白可以确实地折叠成预期的构象。在一项盲测试中,研究小组证实这些合成蛋白与预期机构密切匹配。

  计算机结构生物学家Baker说:“从前只有一个从头设计蛋白的例子:十年前,我们设计了Top7。Top7可以说是唯一的一个案例。”在新工作中,该研究小组提出了一种全面的方法。

  麻省理工大学分子生物物理学家Jeremy England(未参与该研究)说:“你现在拥有了一套灵活的构件进行纳米级组装。“

  弯曲的规则

  这一工作是由一个夫妻团队、Baker 小组的蛋白质工程师Nobuyasu Kog和Rie Tatsumi-Koga领头完成。在观察了数以千计的蛋白质的骨架结构后,他们制定了一些规则,并想对其进行检测。

  蛋白质链通常形成螺旋,其他的经典二级结构相应地折叠成最终的蛋白质形状。研究小组意识到在一个方向或另一个方向上扭曲生成这些结构,取决于连接它们的环的长度。通过在这些构件间选择正确的序列长度,研究小组可以预测它们会以何种方式折叠。

  使用这些及其他的标准,研究小组制定出一些候选序列,设计折叠成五种结构。他们采用小组的Rosetta@home程序核对了这些序列,即利用志愿者的家用电脑来运行蛋白质折叠模拟。Rosetta志愿者测试折叠每条序列达数十万次。大约10%的序列具有稳定且与研究组预期相匹配的结构。这些成功的序列不匹配任何已知的天然蛋白质。

  研究小组合成出这些蛋白,将它们送到罗格斯大学的Gaetano Montelione处,由Montelione通过核磁共振(NMR)成像来确定蛋白质的结构。然后他们将两个版本进行了比较。“不同寻常的是,预期的结构与高质量的NMR结构非常地一致,”Montelione说。

  Baker的蛋白质在某种意义上是“柏拉图式的理想,”他说。简单的骨架结构,每个氨基酸均优化折叠成规定的、稳定的结构。以这种方式,它们不同于天然的蛋白质。天然蛋白质的折叠结构代表了最适宜折叠与生物学功能竞争需求的一种妥协,导致了部分有可能是功能必需的但却无法稳定折叠的序列挫败。作为稳定的证据,Koga说设计的蛋白在大约100 °C荣华,而相比之下天然蛋白在40–50 °C就已经熔化。

  Koga和Tatsumi-Koga承认夫妻间的竞争是他们工作的动力。到目前为止,Tatsumi-Kota处于领先。论文中的五种蛋白有三种是她设计的。

  Baker说:“人们或许感到不解从头设计一种新蛋白如何可能会比从天然蛋白开始要好,鉴于自然已经抢先一步进化出有效的功能和稳定的构象。事实上,进化已经如此精确地锤炼了大量蛋白质的结构,很难将骨架改变为其他的构象来提供一种新功能。不用一个已存在的支架,现在你能够设计一个骨架定制你想要实现的功能。这将会是下一步——将功能整合到设计中。”

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实习编辑:Cassie.D

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