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揭示TH1细胞的分子作用机制

核心提示:人类适应性免疫系统在控制癌症中发挥重要的作用现在已被广泛地认知,人们也一直在致力于开发有效的靶向性癌症免疫疗法。其中许多的治疗并非是通过细胞毒性作用清除癌细胞,而是转而抑制癌细胞生长。

中国生物产业网www.cnbioindustry.cn】2013年2月22日讯  人类适应性免疫系统在控制癌症中发挥重要的作用现在已被广泛地认知,人们也一直在致力于开发有效的靶向性癌症免疫疗法。其中许多的治疗并非是通过细胞毒性作用清除癌细胞,而是转而抑制癌细胞生长。

来自德国蒂宾根大学的Martin Röcken领导一个研究小组,在新研究中发现了能够抑制癌细胞增殖的特异性TH1细胞,并揭示了这些细胞的分子作用机制。相关论文发表在2月3号的《自然》(Nature)杂志上。

Röcken和同事们利用了一种转基因小鼠模型来开展实验研究。小鼠模型中的肿瘤抗原Tag在一种大鼠胰岛素启动子控制下得以表达,通过部分或完全沉默肿瘤抑制子p53和Rb,引发了侵袭性β细胞癌。

研究人员发现只有分泌TNF和IFN-g的CD4+ TH1细胞才能抑制这些肿瘤的生长,并由此导致小鼠寿命延长了2倍。研究人员证实给予TH1细胞治疗的小鼠,其肿瘤细胞无法在体外增殖,而给予假处理小鼠的肿瘤细胞则能继续生长。

研究人员随后将假处理组小鼠的β癌细胞与TNF和IFN-g,或是对照培养基共培养,发现细胞因子处理的细胞在三天后停滞在了细胞周期G1/G0 期。与之相反,未用这些细胞因子处理的细胞,超过25%进入到S期,这表明了它们正以高速率增殖。众所周知,肿瘤细胞停滞在G1/G0期是细胞衰老的一种特征。

于是,研究人员就细胞因子IFN-g和TNF是否能够造成持久的肿瘤衰老和生长停滞开展了进一步的调查。他们对用细胞因子已处理5天的细胞进行了清洗,随后将之放置在培养基中继续培养2周。研究人员发现这些细胞在整两周时间内仍维持衰老状态,而未用细胞因子处理的细胞则在这此期间快速地增殖。在那些用细胞因子处理的细胞中,研究人员还观察到了已知与细胞衰老相关的基因表达模式改变及表观遗传变化。

研究人员在IFN-g和TNF处理3天后,即观察到了pHP1c等早期衰老标记基因的表达。在细胞因子孵育4天后开始观察到衰老相关b半乳糖苷酶(senescence associated b-galactosidase ,SA-b-gal)等晚期衰老基因表达,以及稳定的生长阻滞。仅仅用IFN-g或TNF处理,虽然可引起一些基因表达相关改变,但均不足以诱导持久的生长阻滞。

此外,研究人员发现转录因子STAT1和TNF受体TNFR1(也称作CD120)激活JUNB下游靶蛋白p16INK4a,这一信号转导是细胞因子诱导衰老状态的必要条件。进而,研究人员发现IFN-g和TNF诱导p16INK4a表达,促进了肿瘤抑制蛋白Rb Ser 795位点磷酸化。这一系列改变通过稳定p16INK4a–Rb信号诱导了β癌细胞衰老。研究人员证实STAT1或TNFR1缺失的β癌细胞,当给予 IFN-g和TNF时无法进入衰老。

在其他几种小鼠和人类细胞系,以及来自自发性消退人类黑色素瘤的细胞中,研究人员也观察到了这种细胞因子诱导的衰老,表明这一结果有可能在肿瘤免疫学中具有广泛的意义。

为了检测TH1细胞因子是否能在体内诱导肿瘤衰老,Röcken和同事们将不同的β癌细胞系植入到免疫缺陷小鼠体内。发现用Tag-TH1细胞处理的小鼠,其β癌细胞在移植后无法增殖,而不表达TNFR1的相似细胞则在小鼠中积极地生长。

这些结果表明,TH1细胞分泌的IFN-g和TNF,通过p16INK4a–Rb信号通路驱动了一种肿瘤细胞衰老机制,这或许解释了在某些肿瘤类型中刺激肿瘤特异性TH1免疫的治疗具有临床疗效的原因。

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